Las enfermedades autoinflamatorias son cuadros clínicos en los que existe inflamación de muchos sistemas u órganos en ausencia de infección, tumor o autoinmunidad. Están relacionadas con defectos genéticos que originan una función excesiva de ciertos componentes del sistema inmune, especialmente las células del
sistema inmune innato productoras de mediadores inflamatorios como la interleucina 1.
Las enfermedades autoinflamatorias son entidades largamente conocidas, pero que sólo en los últimos años pudieron ser comprendidas en su patogénesis, fundamentalmente a partir de los recientes avances en el diagnóstico molecular de los defectos genéticos que las subyacen. En el año 1997 se describieron por primera vez mutaciones en el gen MEFV y su asociación con la FMF (fiebre mediterránea familiar).
Desde entonces, el conocimiento de nuevas vías inflamatorias y defectos en las proteínas que las constituyen determinaron el surgimiento de un nuevo paradigma en la inflamación. En estos 15 años, un grupo de mal caracterizados síndromes febriles periódicos pudieron definirse claramente gracias al desarrollo de nuevas tecnologías de genética molecular que permitieron la identificación de genes y mutaciones relacionadas con cada uno de ellos, como TRAPS, HIDS y CAPS. En el año 1999 se propuso el concepto de enfermedad autoinflamatoria para describir un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios de inflamación aparentemente no provocada y que no incluyen autoanticuerpos o células T autoreactivas. Originalmente
aplicado a la FMF y TRAPS, este concepto se amplió a desórdenes del complemento (angioedema hereditario), enfermedades granulomatosas como el síndrome de Blau, a enfermedades con modos de herencia complejos, tales como enfermedad de Behçet, y a desórdenes de la inflamación aparentemente adquiridos, como lo es el síndrome PFAPA.
Las mutaciones genéticas que determinan estos síndromes, habitualmente puntuales, originarían un déficit del control natural de la síntesis y liberación de 2 interleucina 1 (IL-1) o factor de necrosis tumoral (TNF), causando así una inflamación sostenida. Estos desórdenes mendelianos se caracterizan clínicamente por episodios de
fiebre e inflamación que se repiten a lo largo del tiempo con intervalos libres de síntomas más o menos regulares entre ellos. Existen síndromes de herencia autosómica recesiva, como la fiebre mediterránea familar (FMF) y síndrome de hiperinmunoglobulinemia D con fiebre periódica (HIDS es la sigla de su nombre en
inglés) por déficit de mevalonatokinasa, y aquellos con herencia autonómica dominante: el síndrome periódico asociado al receptor de Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS), las crioprinopatías o CAPS (Cryopyrin-associated periodic síndrome), que incluyen al síndrome de Muckle-Wells (MWS), el síndrome autoinflamatorio familiar
inducido por frío (FCAS o urticaria familiar inducida por frío) y el síndrome inflamatorio multisistémico de comienzo neonatal (NOMID o CINCA); y la sarcoidosis de comienzo temprano o síndrome de Blau. Recientemente se describió un síndrome autoinflamatorio recesivo secundario a una mutación en el gen del anatagonista del receptor de IL-1 (DIRA).
La edad de comienzo de los síntomas es variable, en ocasiones tan temprana como los primeros meses de vida. Si bien todos estos síndromes se manifiestan clínicamente por fiebres episódicas (en ocasiones periódicas), existen elementos de la clínica que, sin ser patognomónicos de ninguna entidad, permiten orientar el
diagnóstico: dolor abdominal/torácico y serositis (más frecuente en FMF y TRAPS), adenomegalias cervicales (HIDS), lesiones cutáneas (erisipelatoides en FMF, rash migratorio en TRAPS, erupción maculopapaular en HIDS, urticariformes en las criopirinopatías), aftas orales (HIDS, FMF), afectación oftalmológica (conjuntivitis y
edema periorbitario en TRAPS, papiledema en CINCA y MWS), pérdida auditiva (MWS), diarrea (FMF, HIDS) y mialgia (más común en TRAPS). Las artralgias o artritis pueden acompañar a cualquiera de los síndromes, pero las manifestaciones articulares más persistentes y dramáticas se observan en CINCA. La duración de los episodios es variable: más prolongada en TRAPS (hasta semanas), es muy corta en FMF y FCAS (1-3-
días). La amiloidosis sistémica secundaria puede desarrollarse a lo largo del tiempo, especialmente en aquellos pacientes con MWS, TRAPS y FMF. La utilidad del origen étnico y de la historia familiar del individuo para el diagnóstico es valiosa pero limitada, ya que todos estos síndromes han sido observados en grupos de diferentes
orígenes, y solamente una fracción de los pacientes tiene familiares afectados.
El diagnóstico diferencial incluye a la infecciones y a otras enfermedades que se caracterizan por fiebres episódicas y manifestaciones cutáneas/mucosas y sistémicas, como artritis idiopática juvenil sistémica (una enfermedad clasificable dentro de los sindromes autoinflamatorios), fiebre reumática, enfermedad de Behçet, neutropenia cíclica, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome PFAPA.
El concepto de autoinflamación continúa evolucionando. Habiendo sido útil inicialmente para designar a aquellos procesos monogénicos, actualmente también incluye aquellos fenómenos de desregulación del sistema inmune innato en enfermedades autoinmunes, tales como el lupus eritematoso sistémico o la psoriasis.
Recientemente se ha adquirido evidencia acerca del rol de la autoinflamación en la patogénesis de gota, hipertensión o diabetes tipo 2. Ya que no existen marcadores bioquímicos distintivos, la sospecha diagnóstica de estas enfermedades es clínica (relativamente sencilla en los cuadros típicos, extremadamente difícil en los atípicos) y la confirmación es molecular en la mayoría de los casos. Si bien numerosos pacientes responden satisfactoriamente a tratamientos estándar (como colchicina en FMF y corticoides en TRAPS), los nuevos agentes biológicos antagonistas de la IL-1 (como anakinra, canakinumab y rilonacept) o los inhibidopres del TNF (en TRAPS y sindrome de Blau) brindan una excelente opción terapéutica de acción específica para individuos refractarios.
